發(fā)布日期：2018-06-27
CRISPR基因編輯技術(shù)被譽(yù)為是本世紀(jì)至今最有潛力的生物技術(shù)突破之一，人們相信以它為代表的一系列基因編輯手段，有望為諸多人類的遺傳疾病提供創(chuàng)新治療方案。今日，《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》上在線發(fā)表的一篇文章，則進(jìn)一步讓我們看到了CRISPR系統(tǒng)的潛力。來(lái)自加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）與德克薩斯大學(xué)（University of Texas）的研究人員使用這項(xiàng)技術(shù)，在患有自閉癥的小鼠中，取得了積極的治療成果。
自閉癥是一類復(fù)雜的疾病，迄今缺乏有效的治療手段。其中，一種叫做脆性X染色體綜合征的疾病是最為常見(jiàn)的單基因缺陷自閉癥之一，它會(huì)讓患者出現(xiàn)高度重復(fù)的行為。在疾病模型中，小鼠會(huì)不斷做出挖掘的動(dòng)作，并階段性地跳躍。任何人都能通過(guò)這些行為，發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物的異常。
“自閉癥目前缺乏治療手段，許多針對(duì)自閉癥蛋白質(zhì)的小分子新藥，都在臨床試驗(yàn)中遭遇失利，”該研究的負(fù)責(zé)人之一Hye Young Lee教授說(shuō)道：“我們首次對(duì)自閉癥的一個(gè)致病基因進(jìn)行了編輯，并顯示這能改善行為癥狀。”
在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種全新的CRISPR系統(tǒng)——與常用的技術(shù)不同，他們使用了納米金顆粒，而非病毒載體來(lái)遞送CRISPR系統(tǒng)。這些納米金顆粒上覆蓋有一層DNA，這些DNA就像是千手觀音的手臂一樣，把Cas9蛋白與gRNA牢牢抓住，并遞送到生物體內(nèi)。
該納米金顆粒的設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：UC Berkeley）
“如果你使用病毒來(lái)遞送CRISPR DNA，你無(wú)法控制Cas9蛋白與gRNA的表達(dá)量，因此病毒載體可能有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，” Lee教授評(píng)論道：“我認(rèn)為CRISPR-金顆粒方法非?？幔覀兡芸刂七f送的量，從而有望減少CRISPR系統(tǒng)的脫靶效應(yīng)等副作用。”
按設(shè)計(jì)，這些納米顆粒能進(jìn)入大腦的紋狀體（striatum）區(qū)域，這個(gè)區(qū)域介導(dǎo)了行為的形成。而在大腦中，這套CRISPR系統(tǒng)能進(jìn)一步針對(duì)谷氨酸受體5（mGluR5）。它參與了神經(jīng)元之間的交流，并且在脆性X染色體綜合征的患者體內(nèi)受到了錯(cuò)誤的調(diào)節(jié)。科學(xué)家們相信，通過(guò)“關(guān)閉”mGluR5基因，我們有望減少神經(jīng)細(xì)胞間過(guò)度的信號(hào)交流，從而緩解動(dòng)物的重復(fù)性行為。
納米金顆粒能進(jìn)入大腦，編輯致病基因（圖片來(lái)源：University of Texas Health Science Center at San Antonio）
令人欣喜的是，這項(xiàng)簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)，取得了良好的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，大約一半mGluR5基因得到了編輯，受體蛋白量也將近減半。后續(xù)的統(tǒng)計(jì)則表明，自閉癥小鼠的重復(fù)性挖掘動(dòng)作減少了30%，周期性跳躍動(dòng)作減少了70%！
“這項(xiàng)研究的精彩之處在于我們表明通過(guò)將CRISPR-金顆粒注射到大腦里，就能敲除導(dǎo)致疾病的基因，并看到顯著的行為改變，”該研究的另一名負(fù)責(zé)人Niren Murthy教授說(shuō)道：“這是首次使用非病毒遞送方式取得的成果”
“在這項(xiàng)研究前，我們無(wú)法確定mGluR5受體是否特異性參與到重復(fù)性行為中。我們的研究做出了重要的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)。” Lee教授補(bǔ)充道。
研究人員們對(duì)他們的成果感到振奮?；谶@些CRISPR-金顆粒的生產(chǎn)可得到重復(fù)，它有望得到廣泛應(yīng)用，并治療一系列遺傳疾病。在摘要中，研究人員也樂(lè)觀地估計(jì)，CRISPR-金顆粒有望加速針對(duì)大腦的靶向療法開(kāi)發(fā)。
來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯
