發(fā)布日期：2018-06-15
被稱為惡性膠質(zhì)瘤的大腦腫瘤是在小鼠“替身”中得到測試的若干種癌癥之一。
對 1000 多個(gè)小鼠癌癥模型進(jìn)行的分析，向其預(yù)測人類患者對治療作出反應(yīng)的能力發(fā)起了挑戰(zhàn)。
這項(xiàng)日前 發(fā)表 于《自然 - 遺傳學(xué)》雜志的研究，分析了人類腫瘤被移植進(jìn)小鼠宿主后經(jīng)歷的基因變化。這種被稱為人源性異種移植（PDX）的模型被用于基礎(chǔ)研究并且當(dāng)作個(gè)體患者的“替身”。研究人員利用這些“替身”測試對抗患者體內(nèi)腫瘤的化學(xué)療法，以期為病人的特定癌癥量身定制治療計(jì)劃。
不過，來自美國哈佛大學(xué)—麻省理工學(xué)院布羅德研究所遺傳學(xué)家的最新數(shù)據(jù)證實(shí)，將人類癌癥細(xì)胞移植進(jìn)小鼠體內(nèi)會(huì)改變細(xì)胞的進(jìn)化，從而以一種可能影響化療反應(yīng)的方式重塑腫瘤基因組。
“原來的假設(shè)是在 PDX 中生長出的東西能反映患者體內(nèi)的大部分腫瘤。”最新研究第一作者、癌癥遺傳學(xué)家 Todd Golub 介紹說，“但實(shí)際上腫瘤基因組在很大程度上被重新塑造。”
沒有任何動(dòng)物模型是完美的。研究人員一直承認(rèn)，PDX 有其自身限制。例如，為避免對外來腫瘤的免疫攻擊，PDX 通常被移植進(jìn)缺少功能性免疫系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)。這使科學(xué)家研究免疫細(xì)胞如何同腫瘤相互作用的能力大打折扣。然而，考慮到激發(fā)免疫系統(tǒng)的癌癥療法的成功，該領(lǐng)域正引發(fā)越來越多的興趣。
與此同時(shí)，PDX 需要數(shù)月才能產(chǎn)生，使其在充當(dāng)需要對治療立刻作出決定的病人的“替身”方面表現(xiàn)得過于遲緩。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（患者腦掃描中的圓形區(qū)域）是在小鼠模型中檢測的癌癥之一
不過，此前研究表明，PDX 是人類腫瘤準(zhǔn)確可靠的復(fù)制品，從而為研究人員提供了探索腫瘤同周邊環(huán)境發(fā)生相互作用的機(jī)會(huì)。利用在有蓋培養(yǎng)皿中生長的細(xì)胞是不可能實(shí)現(xiàn)這種研究的。美國國家癌癥研究所開發(fā)了一個(gè)數(shù)量超過 100 個(gè) PDX 的庫并將其分配給研究人員，同時(shí)歐洲科學(xué)家啟動(dòng) EurOPDX—— 一個(gè)含有針對 30 多種腫瘤的 1500 余個(gè)模型的聯(lián)盟。
位于新澤西州的哈肯薩克冠軍腫瘤學(xué)公司創(chuàng)建了針對個(gè)體患者的小鼠“替身”并對其進(jìn)行了測試，以供制藥公司在研究中使用。
在最新研究中，Golub 和布羅德研究所癌癥遺傳學(xué)家 Rameen Beroukhim 及其同事決定分析 PDX 如何隨著時(shí)間發(fā)生改變。他們研究了來自腫瘤細(xì)胞的數(shù)據(jù)。這些細(xì)胞被移植進(jìn)小鼠體內(nèi)，并且被允許生長成腫瘤，然后被取出再重新移植進(jìn)新的小鼠體內(nèi)——有時(shí)要經(jīng)過多個(gè)循環(huán)。
研究人員尋找細(xì)胞中特定基因拷貝數(shù)量的變化。他們對代表 24 種癌癥的 1000 多個(gè) PDX 樣本進(jìn)行了此類處理，并且通常能從關(guān)于基因表達(dá)的數(shù)據(jù)中推斷出基因拷貝數(shù)量。
分析表明，被移植進(jìn)小鼠體內(nèi)的腫瘤以一種在人體內(nèi)并不常見的方式發(fā)生了改變。例如，被稱為惡性膠質(zhì)瘤的人類大腦腫瘤往往獲得額外的染色體拷貝。不過，Beroukhim 介紹說，小鼠 PDX 很容易隨著時(shí)間流逝失去這些額外的拷貝。
一些基因變化還同 PDX 如何對癌癥藥物作出反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)。Golub 認(rèn)為，對于研究很多 PDX 并且尋找基因?qū)W同藥物敏感性關(guān)系的科學(xué)家來說，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)并非預(yù)示著災(zāi)難。“這并不是說作為模型的 PDX 應(yīng)當(dāng)被拋棄。”Golub 說，“但它們也不是萬能藥。”
對于利用 PDX 預(yù)測個(gè)體患者的治療結(jié)果，Golub 表現(xiàn)出更多擔(dān)憂：“最新研究提出了一些關(guān)于如何解讀‘替身’結(jié)果的重要問題。”
不過，冠軍腫瘤學(xué)公司創(chuàng)始人、約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家 David Sidransky 團(tuán)隊(duì)對 92 名患者開展的研究結(jié)果顯示，患者的藥物反應(yīng)同對應(yīng)的 PDX 之間存在 87% 的關(guān)聯(lián)度。
Sidransky 表示，Golub 及其團(tuán)隊(duì)開展的基因分析或許為其他 15% 的 PDX 出了什么問題提供了線索。
紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室癌癥研究人員 David Tuveson 認(rèn)為，此項(xiàng)工作非常重要。但他同時(shí)提出，PDX 方法正在發(fā)生變化。
研究人員越來越有可能將人類腫瘤移植進(jìn)小鼠“替身”中的類似位置，比如將人類胰腺癌癥細(xì)胞移植進(jìn)小鼠胰腺，而非簡單地移植到皮膚下面。Tuveson 表示，這會(huì)使癌癥細(xì)胞同原始腫瘤的生存環(huán)境更加類似。
與此同時(shí)，來自英國劍橋大學(xué)癌癥研究所的 Carlos Caldas 表示，對于已經(jīng)產(chǎn)生的 PDX，研究人員將繼續(xù)利用它們。Caldas 介紹說，他利用乳腺癌 PDX 開展的研究并未發(fā)現(xiàn) PDX 和產(chǎn)生它們的腫瘤之間存在如此明顯的差異。“我們將繼續(xù)利用這些模型觀察很多活動(dòng)。它們是巨大的發(fā)展，而非障礙。”
來源：TA說
