發(fā)布日期：2018-05-11
陸道培醫(yī)院關(guān)于中國(guó)人群噬血細(xì)胞綜合征遺傳突變譜的系統(tǒng)研究報(bào)道近日發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Clinical Genetics》，為該病的診斷和研究提供重要的參考信息。遺傳性噬血細(xì)胞綜合征（FHL）是一種發(fā)病兇險(xiǎn)的先天免疫缺陷病，當(dāng)前只有通過(guò)造血干細(xì)胞移植才可以有效治療，陸道培醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在該病的診治方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。
FHL的特點(diǎn)是主要對(duì)以EB病毒（EBV）為代表的人類皰疹病毒（HHV）家族先天免疫缺陷。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HHV共有8型，在人群中均有很高的感染攜帶率。免疫功能正常的個(gè)體感染HHV后，其免疫系統(tǒng)對(duì)病毒產(chǎn)生迅速而有效的免疫應(yīng)答，因此一般不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀。但其體內(nèi)的病毒亦不能完全清除，而呈相對(duì)無(wú)害的終生潛伏攜帶狀態(tài)，在機(jī)體免疫力低下時(shí)發(fā)作，并相互傳染。
FHL患者由于先天基因突變，導(dǎo)致對(duì)HHV嚴(yán)重免疫缺陷。一旦感染HHV，免疫系統(tǒng)不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，病毒在體內(nèi)大量增殖，繼而導(dǎo)致過(guò)度但無(wú)效的免疫反應(yīng)并釋放大量的細(xì)胞因子（細(xì)胞因子風(fēng)暴）。這時(shí)具有吞噬作用的免疫細(xì)胞在過(guò)量細(xì)胞因子刺激下，功能異?？哼M(jìn)（免疫瘋狂），開(kāi)始吞噬自己的血細(xì)胞。因此這些患者骨髓或外周血中?？捎^察到有細(xì)胞吞噬了血細(xì)胞的現(xiàn)象，故名噬血細(xì)胞綜合征。
典型的FHL的發(fā)病機(jī)理是“先天免疫缺陷（免疫無(wú)能）--> 病毒感染并大量增殖 --> 刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致異常免疫激活（但不能產(chǎn)生有效的抗病毒作用）--> 免疫瘋狂（免疫細(xì)胞開(kāi)始吞噬正常血細(xì)胞）”的過(guò)程。就像在一個(gè)有很多人聚會(huì)的廣場(chǎng)上，潛入了大量危險(xiǎn)分子并觸發(fā)了警報(bào)，但保安、警察等安保人員沒(méi)有能力發(fā)現(xiàn)壞人，在持續(xù)的警報(bào)作用下，警察等過(guò)度反應(yīng)，把好人也當(dāng)成壞人處置。
由于HHV（以EBV為主）在人群中感染和傳播極為普遍，F(xiàn)HL患者常于嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，臨床表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、肝脾腫大等，病情進(jìn)展迅速，致死率極高。既往限于認(rèn)知程度和檢測(cè)方法等原因，很多患者并未得到正確診斷和恰當(dāng)治療。近年來(lái)陸續(xù)鑒定了部分FHL的遺傳致病基因，同時(shí)由于基因測(cè)序的普及和醫(yī)生們認(rèn)知度的提高，發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征的真實(shí)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出以往預(yù)期。
FHL是對(duì)HHV嚴(yán)重遺傳免疫缺陷時(shí)的致病表現(xiàn)。但人體對(duì)HHV的免疫缺陷可以有不同程度，也可發(fā)生病毒在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)活動(dòng)性增殖，進(jìn)而導(dǎo)致多種病癥。因此EBV等HHV感染不僅可導(dǎo)致FHL，還與慢性活動(dòng)性EBV感染（CAEBV）、傳染性單核細(xì)胞增多癥、部分皰疹病毒陽(yáng)性淋巴瘤、鼻咽癌、移植后淋巴增殖性疾病等多種臨床情況有關(guān)。越來(lái)越多的研究顯示，這些疾病常有不同程度的先天免疫缺陷因素參與。
噬血細(xì)胞綜合征及相關(guān)疾病的遺傳病因示意圖
醫(yī)學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)，東亞人中較歐美人更多發(fā)生EBV感染相關(guān)的疾病，這提示有顯著不同的群體遺傳因素的影響。但一直以來(lái)還沒(méi)有中國(guó)人群中相關(guān)遺傳因素的系統(tǒng)的研究報(bào)道。陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)自2009年起即開(kāi)展噬血細(xì)胞綜合征的相關(guān)研究和臨床診療工作，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本次發(fā)布的數(shù)據(jù)基于2012年以來(lái)在陸道培醫(yī)院就診的265例FHL患者的分子生物學(xué)分析結(jié)果，是國(guó)際上首次系統(tǒng)地報(bào)道中國(guó)人群中該病的遺傳突變譜。資料顯示中國(guó)FHL患者的基因突變譜和歐美顯著不同，與日本、韓國(guó)更接近，但又有獨(dú)特之處。這種種族差異性顯示了遺傳背景在噬血細(xì)胞綜合征發(fā)生中的作用。
中國(guó)人群噬血細(xì)胞綜合征UNC13D基因突變譜
至今FHL及相關(guān)疾病的遺傳致病基因尚未完全揭示，仍待進(jìn)一步研究。本次我院發(fā)布的分析結(jié)果將為這些疾病的診斷和進(jìn)一步研究提供重要的參考信息。
論文的第一作者陳雪博士由北京大學(xué)第一醫(yī)院和陸道培醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)，博士研究課題為“人類皰疹病毒相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖性疾病的遺傳易感性”?，F(xiàn)在陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)室從事檢驗(yàn)醫(yī)師和遺傳咨詢師工作，具有豐富的血液腫瘤和遺傳病的分子診斷和相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)。于《Nature Medicine》等國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊及中文期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，在美國(guó)人類遺傳學(xué)會(huì)年會(huì)、日本血液學(xué)會(huì)年會(huì)等國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)告10次。
北京陸道培血液病研究院副院長(zhǎng)、陸道培醫(yī)院病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科主任劉紅星是論文的通訊作者。
來(lái)源：美通社
