發(fā)布日期：2018-03-01

圖片來源：Current Biology（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.01.052）

　　2月22日，這項突破性成果以“Insulin Signaling Regulates Oocyte Quality Maintenance with Age via Cathepsin B Activity”為題發(fā)表在Current Biology雜志上。

　　領導該研究的分子生物學教授 Coleen T. Murphy說：“衰老最重要的特征之一就是在成年中期喪失生育能力。在35歲左右，女性就開始經歷生育能力下降、流產率上升以及與母親年齡相關的出生缺陷。所有這些問題都被認為是由卵子質量下降造成的，而不是卵子缺乏。”

　　十年前，當Murphy教授回顧有關衰老和生殖健康的文獻時發(fā)現(xiàn)，研究者們忽視了一個重要的問題，即，如何隨著年齡的增長來維持卵子質量。之后，她的團隊便就此展開了研究。

　　研究對象：線蟲

　　研究小組長期使用一種微小的線蟲（Caenorhabditis elegans）來研究長壽。這是因為，線蟲與人類有很多相同的基因，包括那些驅動衰老過程的基因。幾年前，Murphy等發(fā)現(xiàn)，線蟲不僅在生殖方面表現(xiàn)出與人類相似的中年下降（mid-life decline），且隨著年齡的增長，未受精的卵子（卵母細胞）也表現(xiàn)出了與人類卵子相似的質量下降。

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　　關鍵蛋白：cathepsin B

　　為了調查發(fā)生這一現(xiàn)象背后的原因，研究人員重點關注了健康的年輕卵子與低質量的衰老卵子中的基因和蛋白質。在這一研究中，他們鑒定出了衰老的線蟲卵母細胞中存在的一種關鍵蛋白——cathepsin B。而能夠阻斷cathepsin B的藥物為測試它的作用提供了機會。

　　Murphy教授解釋道：“阻斷cathepsin B會帶來至少3種可能性：1）該蛋白只是卵母細胞的無效標志物，在這種情況下，阻斷它是沒有作用的；2）該蛋白表達的增加是對抗衰老影響的代償機制（compensatory mechanism），在這種情況下，阻斷它的活性會使情況變得更糟；3）該蛋白的表達本身就是導致卵子質量下降的部分原因，在這種情況下，阻斷它將有助于減緩與衰老有關的卵子質量衰退。”

　　喜人結果：可提高卵子質量

　　研究中，第一部分的實驗證實，用藥物阻斷cathepsin B后，經處理的線蟲在對照組線蟲喪失健康卵子很久之后，依然含有健康的卵子。這表明，第三種可能性是正確的。

　　不過，在以上實驗中，科學家們是在線蟲生殖窗口期開始時（at the beginning of the worms'reproductive window，相當于青春期）使用的藥物，因此，即便藥物有效，對成年女性也沒有幫助。

　　左圖顯示，線蟲在生殖窗口期開始時（線蟲成年期的第1天）具有健康的、近似方形的未受精的卵子。右圖（上）顯示，未接受治療的線蟲在成年期第7天時攜帶了異常小的、畸形的卵子。右圖（下）顯示，在成年期第7天時，接受了cathepsin B抑制劑處理的線蟲仍然擁有健康的、近似方形的卵子。Credit: Princeton University

　　Murphy教授說：“我們想要的一種藥物是，女性可以在35歲的時候使用它，讓仍存在的卵母細胞得到保護。這也是我們緊接著要嘗試的事情。”

　　在接下來的實驗中，論文的共同第一作者Nicole M. Templeman一直等到線蟲生長到生殖窗口期的一半（線蟲成年期的第3天，相當于女性30出頭的時候）才用cathepsin B抑制劑對它們進行了處理。結果是非常讓人欣喜的，因為再次看到了被處理線蟲和對照組線蟲之間的明顯差異。

　　研究證實，即便是在后期給藥也能提高線蟲的卵子質量。同時，完全敲除cathepsin B基因的另一項實驗也成功使線蟲的生育力擴大了約10%。如果應用于人類，這可能相當于生殖周期延長3-6年。

　　“看到這樣的結果，Nicole非?？酥?，但是我跳了起來。” Murphy教授回憶道。

Murphy教授團隊（Credit: Denise Applewhite, Princeton University）

　　重要意義：延緩生殖能力喪失

　　事實上，很多人很難相信“微小的線蟲與哺乳動物有任何共同之處”，更別說是人類了。令人高興的是，Murphy教授等還發(fā)現(xiàn)，影響線蟲卵母細胞的cathepsin B在奶牛中也發(fā)揮了同樣的作用。但她也強調，cathepsin B抑制劑還遠未準備好用于人體測試。

　　未參與該研究的生物醫(yī)學副教授Sean Curran說：“這是一項非常重要的研究。生殖能力下降是衰老的一種標志，盡管它很普遍，但延緩生殖能力喪失的干預手段一直是缺乏的。Murphy教授及其同事明確鑒定出了一個藥物學靶點，可用于抑制伴隨年齡增長而來的生育能力下降。”

　　參考資料：

Fertility breakthrough: New research could extend egg health with age

來源：生物探索