發(fā)布日期：2018-02-05
過去的一年里，奇點(diǎn)糕們?yōu)榇蠹医榻B了不少癌癥的研究，從預(yù)防到治療。癌癥無非就是“基因+環(huán)境”的相互作用，對于不少癌癥，環(huán)境因素已經(jīng)很明確了，比如吸煙和肺癌，幽門螺桿菌感染和胃癌，還有高脂飲食和腸癌。但是有那么一小撮人，他們可能一出生就“注定”了要得腸癌，和什么生活方式都沒關(guān)系！
他們就是家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者。FAP是由腺瘤性息肉病基因（APC）突變導(dǎo)致的，屬于常染色體顯性遺傳病，患者腸腔內(nèi)布滿大大小小的息肉，至少在100枚以上，最多可達(dá)到上千枚，嚴(yán)重時(shí)幾乎觀察不到正常腸粘膜。如果不能早期發(fā)現(xiàn)并且進(jìn)行腸切除重建的話，隨著時(shí)間的發(fā)展，患者幾乎100%會發(fā)展成結(jié)直腸癌！而這些遺傳性結(jié)直腸癌的患者大概占了全部結(jié)直腸癌患者的5%[1]。
通過以往的研究，我們知道腸道微生物在非遺傳性的散發(fā)性結(jié)直腸癌（也就是常見的普通結(jié)直腸癌）發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著要作用，但是對于遺傳性結(jié)直腸癌來說，微生物也扮演著重要角色嗎？Nobody knows~都說到這了，大家大概也猜到了，是的，新研究證實(shí)了，兩種極其常見的腸道微生物——大腸桿菌和脆弱擬桿菌的特殊亞種正是推動FAP患者的腸道息肉發(fā)展為腫瘤的關(guān)鍵因素[2]。
約翰霍普金斯大學(xué)Bloomberg-Kimmel癌癥中心的Cynthia Sears教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表了研究，他們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌（ETBF）能夠“吞噬”部分腸道黏液層，破壞腸道屏障，讓它自己和包含有聚酮合酶基因（pks）編碼的“基因毒性島”序列的大腸桿菌（pks+大腸桿菌）一起侵入腸道黏液層內(nèi)層，并且形成生物膜[2]。
生物膜對宿主免疫系統(tǒng)的抗性很強(qiáng)，將細(xì)菌包裹在一起，還包括一些幫助細(xì)菌生長繁殖的營養(yǎng)物質(zhì)，形成一個(gè)“風(fēng)雨不動安如山”的微環(huán)境。黏液層緊鄰腸道上皮細(xì)胞層，這兩種細(xì)菌產(chǎn)生的毒素已經(jīng)被證明能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的DNA損傷，加上慢性炎癥，促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生[3,4]。
研究人員檢查了6名接受了切除術(shù)的FAP患者的腸組織，他們發(fā)現(xiàn)70%患者的腸粘膜上的細(xì)菌是呈斑塊狀分布的，看起來“斑斑駁駁”的，顯然，這一個(gè)小“斑塊”就是一個(gè)生物膜細(xì)菌聚合體。而在切除術(shù)前24小時(shí)內(nèi)口服過抗生素的患者則沒有發(fā)現(xiàn)這樣的生物膜的存在。
生物膜形成的過程，一些單個(gè)的細(xì)菌→一層細(xì)菌→小細(xì)菌群落→生物膜
通過測序，研究人員發(fā)現(xiàn)，生物膜中最主要的兩種細(xì)菌就是pks+大腸桿菌和ETBF，在APC基因突變的FAP小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)了和患者同樣的現(xiàn)象。
研究人員又對25份切除術(shù)后保存的FAP患者的腸組織樣本和23份來自健康人的進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)FAP患者中pks+大腸桿菌和ETBF的比例明顯高于健康人（68%，60%vs22%，30%）。研究人員嘗試將這兩種菌分別或是一起定植給用致癌化學(xué)物質(zhì)處理過的無菌小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分別定植的小鼠，無論是定植了哪種菌都只有極少數(shù)發(fā)展出了腫瘤，而兩種一起定植的在同樣時(shí)間內(nèi)都不幸患上了腸癌。
這一結(jié)果也被復(fù)制到了FAP小鼠中，移植了兩種菌的小鼠體重迅速下降，在第8周時(shí)因腫瘤死掉了80%，剩下的20%也沒能活過第12周。與之形成強(qiáng)烈對比的是，單獨(dú)移植了ETBF或pks+大腸桿菌的兩組小鼠在第15周時(shí)仍有90%和100%的存活率。而且，定植了兩種菌的小鼠在早期炎癥水平也更高，這也是推動腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因之一。也就是說，這兩種菌是要勾搭在一起，才能促進(jìn)腫瘤的形成，單打獨(dú)斗是不行的。
單獨(dú)定植ETBF（藍(lán)）、單獨(dú)定植pks+大腸桿菌（紫）和兩種一起定植（橘）的FAP小鼠生存率隨時(shí)間的變化
盡管早期炎癥水平更高，不過組織病理學(xué)的評估顯示，對于單菌定植和雙菌定植的小鼠來說，15周內(nèi)的總體炎癥水平差距并不是特別明顯，總體炎癥水平并不能解釋腫瘤形成上的巨大差異。那么問題出在哪了呢？
研究人員認(rèn)為應(yīng)該是某一類炎癥挑起了大梁。這個(gè)念頭讓Sears教授想起了自己2009年時(shí)在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表過的研究，她發(fā)現(xiàn)白介素17這種炎性因子是ETBF誘導(dǎo)腫瘤形成的關(guān)鍵[4]，于是這次她又將關(guān)注點(diǎn)集中在了白介素17上。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基因缺陷導(dǎo)致不能產(chǎn)生白介素17的小鼠即使一起定植了兩種菌，也不會發(fā)展出腫瘤。所以，白介素17導(dǎo)致的炎癥才是關(guān)鍵。
在這篇研究發(fā)表的前一天，Sears教授就已經(jīng)在Cell Host＆Microbe雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于ETBF誘導(dǎo)結(jié)直腸癌發(fā)生的機(jī)制的研究了，剛好是這個(gè)新研究的一個(gè)補(bǔ)充。她發(fā)現(xiàn)，ETBF產(chǎn)生的毒素（BFT）觸發(fā)結(jié)腸免疫細(xì)胞產(chǎn)生白介素17，這種炎性分子直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞，進(jìn)一步激活促進(jìn)炎癥的NF-κB通路和Stat3蛋白，激活后會誘導(dǎo)一些信號分子（CXC趨化因子）的釋放，招募更多的免疫細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[5]。
在以前的研究中，研究團(tuán)隊(duì)曾發(fā)現(xiàn)散發(fā)性結(jié)直腸癌患者的癌變早期也能檢測到生物膜，生物膜的形成對腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)重要的影響因素[6,7]。而且APC基因的突變雖然是導(dǎo)致FAP的直接原因，但是在散發(fā)性結(jié)直腸癌患者中也有APC的突變。因此這項(xiàng)研究的意義不僅僅在于了解FAP患者是如何發(fā)展為結(jié)直腸癌的，對于具有APC突變的散發(fā)性患者來說同樣有著重要意義。
Sears教授表示，這兩項(xiàng)研究為預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的新策略提供了思路，例如，利用益生菌來阻止兩種產(chǎn)毒菌的定植，或者針對它們產(chǎn)生的毒素研發(fā)出靶向藥物或疫苗，在癌變的發(fā)展過程中進(jìn)行遏制[1]。
參考資料：
[1] https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bacteria_play_critical_role_in_driving_colon_cancers
[2] http://science.sciencemag.org/content/359/6375/592
[3] Arthur J C, Perez-Chanona E, Mühlbauer M, et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota[J]. science, 2012, 338(6103): 120-123.
[4] Wu S, Rhee K J, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses[J]. Nature medicine, 2009, 15(9): 1016.
[5] http://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30042-8
[6] Dejea C M, Wick E C, Hechenbleikner E M, et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(51): 18321-18326.
[7] Johnson C H, Dejea C M, Edler D, et al. metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis[J]. Cell metabolism, 2015, 21(6): 891-897.
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
