發(fā)布日期：2018-01-22
癌癥轉(zhuǎn)移如何發(fā)生一直是癌癥生物學(xué)的中心奧秘之一?！禢ature》雜志1月17日發(fā)表的研究結(jié)果似乎部分解決了這個(gè)謎團(tuán)。作者追蹤了由染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致的復(fù)雜事件鏈 （這是一種廣泛的癌細(xì)胞特征，其中每當(dāng)這些細(xì)胞分裂時(shí)DNA被錯(cuò)誤地復(fù)制，從而形成DNA細(xì)胞不相等的子細(xì)胞）。研究人員利用乳腺癌和肺癌模型發(fā)現(xiàn)，染色體不穩(wěn)定性導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞發(fā)生變化。
“研究顯示，染色體不穩(wěn)定性可能導(dǎo)致癌細(xì)胞核內(nèi)DNA的遺漏，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，細(xì)胞本質(zhì)上可以阻止這種反應(yīng)，使其擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的器官。”本文作者、韋爾康奈爾醫(yī)學(xué)霍爾曼研究員兼紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心輻射腫瘤學(xué)高級(jí)住院醫(yī)師塞繆爾·巴古姆博士說道。
這一發(fā)現(xiàn)主要是基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步，但也應(yīng)該對(duì)癌癥藥物開發(fā)具有長(zhǎng)遠(yuǎn)的意義。高級(jí)作者Lewis Cantley博士，Sandra和Edward Meyer癌癥中心的Meyer主任以及Weill Cornell癌癥生物學(xué)教授說：“轉(zhuǎn)移導(dǎo)致90％的癌癥死亡，這項(xiàng)工作為治療靶向治療開辟了新的可能性。先前的研究已經(jīng)將染色體不穩(wěn)定性與轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來，盡管這種聯(lián)系的原因尚不清楚。”
Bakhoum博士說：“我們的起始假設(shè)是染色體不穩(wěn)定性產(chǎn)生了許多基因上不同的腫瘤細(xì)胞，并且達(dá)爾文選擇過程促進(jìn)了能夠擴(kuò)散和形成遠(yuǎn)處腫瘤的細(xì)胞的存活”。
染色體不穩(wěn)定性是腫瘤轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)力
當(dāng)他將染色體不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，確實(shí)發(fā)現(xiàn)它們比染色體不穩(wěn)定性被抑制的腫瘤細(xì)胞更容易傳播和形成新的腫瘤。即使這兩組腫瘤細(xì)胞的基因相同，染色體數(shù)目相同，也表明染色體不穩(wěn)定本身是轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素。
研究人員檢查了這兩組腫瘤細(xì)胞中的基因活性。他們發(fā)現(xiàn)那些染色體高度不穩(wěn)定的人，由于1500多個(gè)基因的活性異常升高，尤其是參與炎癥和免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染的反應(yīng)。Bakhoum博士說：“這些癌細(xì)胞是在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的，不存在任何免疫細(xì)胞。我們對(duì)此非常驚訝，并想知道可能是什么原因?qū)е铝诉@種炎癥反應(yīng)”。
其他實(shí)驗(yàn)室最近的研究提供了一些線索：不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞中的染色體有時(shí)會(huì)從它們正常存在的細(xì)胞核中泄漏出來。這些錯(cuò)誤定位的染色體將自身封裝在細(xì)胞核以外的細(xì)胞主要部分的液體或細(xì)胞質(zhì)中形成“微核”。然而，微核最終趨于破裂，將裸露的DNA釋放到胞質(zhì)溶膠中。
細(xì)胞將胞漿中的DNA解讀為感染病毒的標(biāo)志，當(dāng)其首次攻擊細(xì)胞時(shí)，其通常在細(xì)胞質(zhì)中釋放其DNA。
人類細(xì)胞通過使用稱為cGAS-STING途徑的分子機(jī)器感測(cè)裸露的胞質(zhì)DNA而進(jìn)化成對(duì)抗這種類型的病毒感染。一旦被激活，該途徑觸發(fā)炎性抗病毒方案。
DNA反應(yīng)所致癌癥轉(zhuǎn)移
Bakhoum博士及其同事檢查了他們?nèi)旧w不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)他們確實(shí)有大量的胞漿DNA，并且顯示抗病毒cGAS-STING蛋白的慢性激活的證據(jù)。降低cGAS-STING水平可降低炎癥反應(yīng)，并防止注射到小鼠體內(nèi)時(shí)侵襲性腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的能力。
在普通的細(xì)胞中，由細(xì)胞核DNA滲漏刺激的抗病毒反應(yīng)很快就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)成功地抑制了cGAS-STING應(yīng)答的致死元素。與此同時(shí)，他們使用其他部分的反應(yīng)，使自己脫離腫瘤，并在體內(nèi)移動(dòng)。
Bakhoum博士說：“他們開始表現(xiàn)得好像是某種免疫細(xì)胞，而這些免疫細(xì)胞通常被感染所激活。作為回應(yīng)，他們很快移動(dòng)到感染部位或受傷部位，這樣癌細(xì)胞就會(huì)參與某種致命的免疫模仿”。
研究人員根據(jù)最近對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤特性的研究估計(jì)，約有一半的人類轉(zhuǎn)移灶是以這種方式發(fā)生的。他們目前正在調(diào)查阻止這個(gè)過程的策略。由于腫瘤細(xì)胞本身就容易發(fā)生這種情況，因此定位染色體不穩(wěn)定本身可能是不可行的，Bakhou博士說。不過，他指出，“染色體不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞及其胞質(zhì)DNA基本上充滿了自己的毒素”。原則上，撤銷它們抑制對(duì)細(xì)胞質(zhì)DNA的正常和致死的抗病毒反應(yīng)的能力將迅速地殺死這些侵襲性癌細(xì)胞，而對(duì)其他細(xì)胞的影響最小。
Bakhoum博士說：“我們接下來的步驟之一就是更好地了解這些細(xì)胞如何改變正常的反應(yīng)，以及如何恢復(fù)正常的反應(yīng)。”
參考文獻(xiàn)：
Samuel F. Bakhoum, Bryan Ngo, Ashley M. Laughney, Julie-Ann Cavallo, Charles J. Murphy, Peter Ly. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response.
來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
