發(fā)布日期：2018-01-19

在動物和植物細胞內(nèi)，有一類叫做RNA聚合酶III（Pol III）的酶，它負責轉(zhuǎn)錄所有的tRNA，以及5S核糖體RNA，對細胞的正常生理功能尤為重要。然而，它具體的運作機制，卻一直沒有得到詳盡的說明。

今日《自然》封面強調(diào)了這些發(fā)現(xiàn)的重要性（圖片來源：《自然》）

在今日發(fā)表的最新一期《自然》雜志中，兩篇重磅論文對這一問題進行了解答。使用2017年的諾獎技術(shù)——冷凍電鏡，來自英國與德國的兩支團隊分別介紹了Pol III啟動轉(zhuǎn)錄過程的詳細結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些發(fā)現(xiàn)無論對基礎(chǔ)研究，還是對未來的新藥開發(fā)，都有重要的意義。值得一提的是，這些發(fā)現(xiàn)也登上了本期《自然》的封面。

在第一篇論文中，來自英國癌癥研究所（The Institute of Cancer Research）的科學家們獲得了Pol III與轉(zhuǎn)錄因子TFIIIB形成的起始前復合體（preinitiation complex）結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，隨著TFIIIB對DNA的完全環(huán)繞，Pol III的結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化。具體來說，TFIIIB的Bdp1亞基會造成Pol III特異亞基C37和C34的重排，幫助“打開”雙鏈DNA。隨后，松開的DNA鏈會直接結(jié)合Pol III的裂口，準備進行轉(zhuǎn)錄的工作。

Pol III起始前復合體的工作機理（圖片來源：《自然》）

在第二篇論文里，德國海德堡的歐洲分子生物學實驗室（European Molecular Biology Laboratory，EMBL）也用冷凍電鏡，解析了Pol III與TFIIIB組成的起始前復合體結(jié)構(gòu)。他們所解的結(jié)構(gòu)包括DNA雙螺旋尚未打開、已打開、以及開始轉(zhuǎn)錄的多個階段，并發(fā)現(xiàn)TFIIIB與DNA啟動子有著多價的結(jié)合。此外，他們也發(fā)現(xiàn)，TFIIIB與Pol III的C37亞基能激活起始前復合體內(nèi)在類似于“轉(zhuǎn)錄因子”的活性，讓雙鏈DNA開始分離，方便轉(zhuǎn)錄的進行。

兩批科學家們都指出，從拓撲學和運作機制上看，Pol III的復合體結(jié)構(gòu)與Pol II的復合體結(jié)構(gòu)很類似。這從一定程度上反映了基因轉(zhuǎn)錄起始的機制，在一定程度上是保守的。

Pol III與Pol II的運作機理很接近，這反映了一定的保守性（圖片來源：《自然》）

“我們使用了冷凍電鏡技術(shù)，完成了科學家們之前無法完成的工作。我們能將RNA聚合酶III復合體結(jié)合DNA、分離DNA、閱讀DNA的模樣冷凍下來，拍上近100萬張照片，然后用強大的計算機，將類似的照片分組，增強它們的細節(jié)，從而得到這一分子機器工作時的模樣，”英國癌癥研究所的結(jié)構(gòu)生物學負責人，也是第一項研究通訊作者的Alessandro Vannini博士說道：“現(xiàn)在我們知道這一重要分子機制里，不同的成員如何相互配合。我們有望能設(shè)計藥物，開啟或關(guān)閉這個系統(tǒng)，這可能為癌癥治療帶來全新的方法。”

這與癌癥治療有什么關(guān)系？原來在許多癌細胞中，Pol III的活性會失去調(diào)控，出現(xiàn)過分活躍，方便細胞進行增長和增殖。而這些詳盡的分子結(jié)構(gòu)，有望讓科學家們找到Pol III系統(tǒng)的關(guān)鍵，從多個步驟下手，篩選出能限制Pol III過度活躍的分子，為癌癥帶來潛在的治療。這或許是基礎(chǔ)科學造福人類的最佳例證之一。

來源：學術(shù)經(jīng)緯