發(fā)布日期：2018-01-04
有時(shí)候，一些人們引以為傲的優(yōu)點(diǎn)往往會變成致命的缺點(diǎn)，癌細(xì)胞也是這樣。
雖然基因突變可以促使癌細(xì)胞大軍永生、入侵和轉(zhuǎn)移、促進(jìn)血管生成、雇用正常細(xì)胞為其打工等一系列的能力；但與此同時(shí)，這也為科學(xué)家開發(fā)抗癌藥物提供了許多理想靶點(diǎn)。
比如 FDA2001 年批準(zhǔn)的 " 抗癌神藥 " 格列衛(wèi)，可以使慢性粒細(xì)胞白血病患者的五年生存率從 31% 提高到了近 60%。同時(shí)，相比于化療所自帶的 " 殺敵一千自損八百 "buff，格列衛(wèi)的副作用顯著降低，許多患者在服藥期間都可以正常的生活（1）。
然而，遺憾的是，并不是所有的癌癥患者都這么幸運(yùn)，可以用上高效低毒的靶向藥物。因?yàn)?，雖然近年來測序技術(shù)的發(fā)展大大推動了腫瘤的精準(zhǔn)治療，但是對于許多惡性腫瘤而言，科學(xué)家并沒有找到合適的治療靶點(diǎn)。
而近日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》期刊的重磅研究為癌癥靶向治療開辟了新的方向。來自德國 NCT 海德堡 Hopp 兒童癌癥中心（KiTZ）、美國俄亥俄州克利夫蘭診所和加拿大多倫多兒童醫(yī)院的研究人員，通過靶向基因組上的 " 超級增強(qiáng)子 " 區(qū)域開發(fā)出一種全新的癌癥靶向治療方案，并在室管膜瘤中證明了方案的可行性，為癌癥患者帶來新的希望（2）。
為了更好的理解這一研究，我們首先需要簡單了解一下增強(qiáng)子以及超級增強(qiáng)子。
簡單說，增強(qiáng)子就是基因組上的一段 DNA 序列，可以與轉(zhuǎn)錄因子相互配合調(diào)控基因的表達(dá)。例如，HeLa 細(xì)胞中編碼 β 球蛋白基因上游的增強(qiáng)子，可以使 β 球蛋白基因的表達(dá)增強(qiáng) 200 倍（3）。
同時(shí)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類細(xì)胞中編碼蛋白質(zhì)的基因只有 25000 個，而增強(qiáng)子卻有近百萬個。也就是說，之所以我們?nèi)祟愃屑?xì)胞的基因組都是一樣的，但細(xì)胞的形態(tài)和功能卻不同，很大程度上是由增強(qiáng)子決定的。
而在增強(qiáng)子的基礎(chǔ)上，2013 年 Richard A.Young 教授又提出了超級增強(qiáng)子的概念。當(dāng)時(shí)，Young 教授在研究小鼠胚胎干細(xì)胞時(shí)，意外的發(fā)現(xiàn)，胚胎干細(xì)胞多能性的維持，主要受少數(shù)幾個轉(zhuǎn)錄因子和相應(yīng)的增強(qiáng)子配合。相比于普通的增強(qiáng)子，這些增強(qiáng)子促進(jìn)基因表達(dá)能力更強(qiáng)，是普通增強(qiáng)子的近 4 倍；同時(shí)，這些增強(qiáng)子主要負(fù)責(zé)調(diào)控決定細(xì)胞身份的基因表達(dá)，比如決定癌細(xì)胞身份的致癌基因（4）。因此，Young 教授把這些增強(qiáng)子命名為超級增強(qiáng)子。
但是超級增強(qiáng)子和癌癥又有什么關(guān)系呢？
隨后一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，大部分超級增強(qiáng)子在細(xì)胞內(nèi)處于抑制狀態(tài)，不同的細(xì)胞內(nèi)，只有少量決定細(xì)胞身份的超級增強(qiáng)子被打開。而一旦細(xì)胞內(nèi)哪怕一個超級增強(qiáng)子打開錯誤，或靶向錯誤的基因就足以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生（5，6）。
不僅如此，人們還發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤細(xì)胞關(guān)鍵致癌基因都是由超級增強(qiáng)子驅(qū)動的。同時(shí)，與正常細(xì)胞相比，在腫瘤發(fā)生過程中腫瘤細(xì)胞還會主動在致癌基因處構(gòu)建超級增強(qiáng)子用以驅(qū)動致癌基因的表達(dá)（7）。
顯然，相比于單個的基因或分子，腫瘤細(xì)胞或許更依賴于超級增強(qiáng)子的活性。這也意味著，超級增強(qiáng)子是一個更加理想的抗癌靶點(diǎn)。
為了驗(yàn)證靶向超級增強(qiáng)子治療癌癥的可行性，研究人員開始了本次實(shí)驗(yàn)。
首先，研究人員按照嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)找到了 42 名包含了各種不同亞型室管膜瘤患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，來尋找可以作為靶點(diǎn)的超級增強(qiáng)子，并驗(yàn)證靶向超級增強(qiáng)子治療癌癥的可行性。因?yàn)槭夜苣ち鍪且环N對化療耐藥，目前也沒有靶向治療方案的惡性腦癌（8）。
通過聯(lián)合免疫沉淀結(jié)合高通量測序技術(shù)（ChIP-seq），全外顯子測序（WES），全基因組測序（WGS），轉(zhuǎn)錄組分析，DNA 復(fù)制數(shù)分析以及 DNA 甲基化數(shù)據(jù)，研究人員最終從 42 名患者的癌細(xì)胞中找到了近 1700 種癌細(xì)胞依賴的超級增強(qiáng)子，以及與之相關(guān)的致癌基因。
通過與目前已知的標(biāo)準(zhǔn)超級增強(qiáng)子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些超級增強(qiáng)子都具有顯著的腫瘤特異性，主要在腫瘤細(xì)胞中被激活，其中一些超級增強(qiáng)子還在其他類型的癌癥中起作用。
隨后，為了確定這些超級增強(qiáng)子對癌細(xì)胞的重要程度。研究人員構(gòu)建了一系列的小分子干擾 RNA，逐個抑制這些超級增強(qiáng)子的功能，最后確定了 15 個室管膜瘤癌細(xì)胞最依賴的超級增強(qiáng)子，缺少這 15 個超級增強(qiáng)子中的任意一個，癌細(xì)胞的生存能力下降至少 50%。同時(shí)，在這 1700 個超級增強(qiáng)子中，有 60% 都是癌細(xì)胞所依賴的。這進(jìn)一步證明了，超級增強(qiáng)子是理想的抗癌靶點(diǎn)。
最后，研究人員通過將自己的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與華盛頓大學(xué)藥物與基因作用數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，找到了一種小分子物質(zhì)，可以特異性抑制超級增強(qiáng)子對于室管膜瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵致癌基因，CACNA1H 基因的增強(qiáng)作用。同時(shí)，在室管膜瘤小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種小分子物質(zhì)可以使室管膜瘤小鼠生存期延長 40%, 并且?guī)缀醪粫绊懻＝M織細(xì)胞存活。
抑制超級增強(qiáng)子可以延長室管膜瘤小鼠生存期
顯然，這一實(shí)驗(yàn)表明，靶向超級增強(qiáng)子對于癌癥的治療是可行的。正如本文通訊作者之一，德國 NCT 海德堡 Hopp 兒童癌癥中心（KiTZ）項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 Kristian Pajtler 教授所說，" 我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控室管膜瘤發(fā)展的全新通路，通過使用特定的藥物抑制這一通路，我們可以減緩癌細(xì)胞的生長速度，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡（9）"。這也為室管膜瘤以及其他缺乏良好藥物治療方法的惡性腫瘤提供了全新的治療方案。
參考資料：
1.Kantarjian H M, Shah N P, Cortes J E, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial ( DASISION ) [ J ] . Blood, 2012, 119 ( 5 ) : 1123-1129.
2.Mack S C, Pajtler K W, Chavez L, et al. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling [ J ] . Nature, 2017.
3.Banerji J, Rusconi S, Schaffner W. expression of a β -globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences [ J ] . Cell, 1981, 27 ( 2 ) : 299-308.
4.Whyte W A, Orlando D A, Hnisz D, et al. Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes [ J ] . Cell, 2013, 153 ( 2 ) : 307-319.
5.Dowen J M, Fan Z P, Hnisz D, et al. Control of cell identity genes occurs in insulated neighborhoods in mammalian chromosomes [ J ] . Cell, 2014, 159 ( 2 ) : 374-387.
6.Gr ö schel S, Sanders M A, Hoogenboezem R, et al. A single oncogenic enhancer rearrangement causes concomitant EVI1 and GATA2 deregulation in leukemia [ J ] . Cell, 2014, 157 ( 2 ) : 369-381.
7.Lov é n J, Hoke H A, Lin C Y, et al. Selective inhibition of tumor oncogenes by disruption of super-enhancers [ J ] . Cell, 2013, 153 ( 2 ) : 320-334.
8.Pajtler K W, Witt H, Sill M, et al. Molecular classification of ependymal tumors across all CNS compartments, histopathological grades, and age groups [ J ] . Cancer cell, 2015, 27 ( 5 ) : 728-743.
9.https://www.sciencedaily.com/releases/2017/12/171220131715.htm
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
