發(fā)布日期：2017-12-11

今天，致力于開發(fā)治療癌癥的創(chuàng)新性細(xì)胞免疫療法的Juno Therapeutics宣布，該公司已經(jīng)與禮來、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌癥中心簽署了三項許可協(xié)議，將推進(jìn)其在研anti-BCMA CAR-T候選藥物聯(lián)合γ分泌酶抑制劑(GSIs)治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。目前這三筆交易的其他條款沒有披露。

眾所周知，B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)在大多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞表面上表達(dá)，可以被anti-BCMA CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞靶向。但BCMA的胞外部分會被γ-分泌酶(γ-secretase)切割，從而導(dǎo)致BCMA在腫瘤細(xì)胞表面上的較低表達(dá)，減少循環(huán)中存在的可溶性BCMA(sBCMA)。兩者都可能使得BCMA低表達(dá)的MM細(xì)胞逃脫anti-BCMA CAR-T細(xì)胞的攻擊，影響其有效性。

2017 SITC(圖片來源 SITC)

基于以上背景，F(xiàn)red Hutchinson癌癥中心的科研人員研究了γ-分泌酶抑制劑(GSI)是否具有抑制BCMA脫落，增加腫瘤細(xì)胞表面BCMA的表達(dá)水平，以及增強(qiáng)BCMA特異性CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)外的抗腫瘤功能。并于近日的2017年癌癥免疫治療協(xié)會(SITC)年會上，公開報告了臨床前研究結(jié)果。

γ-分泌酶切割BCMA(左)，γ-分泌酶抑制劑(GSI)阻斷表面切割并增加BCMA表達(dá)(右)(圖片來源 Nature Communications)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：以劑量依賴性和可逆方式用GSI RO4929097(γ-分泌酶抑制劑)處理，增加了lMM細(xì)胞系和原代MM樣本上的BCMA表達(dá)水平，并減少了sBCMA的脫落。高劑量的RO4929097(> 3mM)抑制CAR-T細(xì)胞功能，然而低劑量(0.1-1mM)足以使原發(fā)性MM表面上的BCMA水平上調(diào)高達(dá)10倍，增加anti-BCMA CAR-T細(xì)胞對骨髓瘤細(xì)胞的識別。此外，在骨髓瘤的臨床前模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，用RO4929097處理能夠增加骨髓中腫瘤細(xì)胞的BCMA并減少外周血中的sBCMA表達(dá)。與未接受RO4929097處理的小鼠骨髓瘤相比，anti-BCMA CAR-T細(xì)胞與間歇劑量的RO4929097聯(lián)合治療明顯改善了抗腫瘤作用并提高了小鼠的存活率。

進(jìn)而，研究人員得出結(jié)論：將GSI(γ分泌抑制劑)與BCMA特異性CAR-T細(xì)胞相結(jié)合可改善CAR-T細(xì)胞對腫瘤的識別，并在臨床前骨髓瘤模型中顯示出了治療益處。為臨床轉(zhuǎn)化提供了強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

NCT03070327：Juno的anti-BCMA CAR-T項目(圖片來源 clinicaltrials.gov)

而此次，Juno與禮來、OncoTracker以及Fred Hutchinson癌癥中心簽署了的許可協(xié)議，也正是為了推進(jìn)其在研anti-BCMA CAR-T候選藥物聯(lián)合γ分泌酶抑制劑(GSIs)治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究。

通過與禮來公司簽署的合作協(xié)議，Juno公司將獲得名為LY3039478的GSI(γ分泌酶抑制劑)的授權(quán)。通過與OncoTracker和FredHutchinson癌癥研究中心達(dá)成的協(xié)議，Juno將獲得GSI(γ分泌酶抑制劑)和anti-BCMA CAR-T組合領(lǐng)域的知識產(chǎn)權(quán)專有權(quán)。

其中禮來的GSI(γ分泌抑制劑)候選產(chǎn)品LY-3039478已進(jìn)行到II期臨床試驗，并在411例患者和健康志愿者中進(jìn)行了安全性和有效性研究。

Sunil Agarwal(圖片來源 endpts.com)

對此，Juno的技術(shù)研發(fā)總裁Sunil Agarwal博士表示：“BCMA對于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療是一個重要靶點，Juno致力于這項研究，也是希望能夠最大限度地為MM患者提供更有效的治療方案。公司計劃在2018年開始γ分泌酶抑制劑聯(lián)合BCMA CAR T候選產(chǎn)品用于MM治療的臨床試驗。”

來源：醫(yī)麥客（微信號 emedclub_com）