發(fā)布日期：2017-11-17
1665年，羅伯特·胡克（Robert Hooke）凝視著顯微鏡下的軟木，他看到了無數(shù)個像房間一樣的小格子。作為第一個描述細胞的科學家，他一定會被人類現(xiàn)在試圖完成的事情所震驚——我們將要使用強大的現(xiàn)代基因組學和細胞生物學工具，挨個端詳人體中的數(shù)萬億個細胞。
2017年，來自全世界的頂級科學家公布了一項野心勃勃的計劃——創(chuàng)建一個人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）。我們將破譯出人體中每個細胞的類型和特性，建立健康人體細胞參考圖；我們將通過它了解人體如何構(gòu)成、人類為何生病；我們將擁有一個最新的復雜生物學模型，幫助我們提高研發(fā)的速度。
毫無疑問，我們會看到something new。
上周的《自然》雜志上，博德研究所（Broad Institute）研究團隊發(fā)布了首個小腸細胞圖譜[1]！研究基于單細胞RNA測序（scRNA-seq），測定了共計53193個來自小鼠腸道和類腸器官細胞的表達圖譜，帶來了許多與以往認知不同的新發(fā)現(xiàn)，可謂是第一本立體的“小腸百科全書”。
劃重點
①確定了小腸所有已知細胞、特定細胞亞群和罕見細胞的基因表達特征
②顛覆對腸內(nèi)激素分泌的傳統(tǒng)認知，重新定義了腸內(nèi)分泌細胞的分類
③發(fā)現(xiàn)了兩種新的簇細胞（Tuft Cell）亞型，分別與免疫和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)
④描述了小腸細胞對寄生蟲和微生物感染的感染模型，將為腸道疾病研究提供理論模型
研究團隊由國際人類細胞圖譜計劃組委會聯(lián)合主席、MIT生物學教授Aviv Regev博士，和馬薩諸塞州綜合醫(yī)院消化科主任、臨床胃腸病學家Ramnik Xavier博士領(lǐng)導。
本文通訊作者 Aviv Regev（左）和 Ramnik Xavier（右）
能夠有如此開辟性的成果，還要得益于單細胞測序技術(shù)（scRNA-seq）。以往科學家們在研究細胞的時候，都是對一小塊組織統(tǒng)一測序。這樣得出的數(shù)據(jù)，不過是所有細胞的平均分，根本沒辦法體現(xiàn)每個細胞的“個性”。有很多雖然重要、但數(shù)量很少的RNA會被當成“最高分”或”最低分“去掉，根本進入不了科學家的視野。單細胞測序則允許科學家精確研究單個細胞的功能變化，每個細胞是什么樣子根本就無所遁形！這項技術(shù)被《自然》雜志評為2013年年度技術(shù)。
“新技術(shù)給了我們機會，更詳細地探究細胞和組織。”Aviv Regev博士這樣說道，“新技術(shù)讓我們能夠提出新的生物學問題，并審視過去的研究。” [2]
小腸細胞正在和寄生蟲“戰(zhàn)斗”
在詳扒這本百科全書之前，奇點糕想先帶大家回顧下小腸結(jié)構(gòu)。
小腸是我們身體重要的消化器官，上接著胃下接著大腸，里面還居住著重要的房客腸道微生物。小腸有個十分特別的地方，它的內(nèi)表面并不像一般的粘膜組織是光滑的，而是布滿了“絨毛”，而且絨毛上還有更加微小的突起。這種特殊的結(jié)構(gòu)使得小腸的內(nèi)表面積一下擴大了六百倍，足足有200平方米?。ㄆ纥c糕有點羨慕腸道菌了，住這么大的房子……哦，它們菌口也多，平衡了）
這么大的接觸面積，使小腸有更多的空間去發(fā)揮功能。最基礎(chǔ)的消化吸收就不說了，小腸同時還能分泌各種激素促進各種生理功能，甚至參加免疫反應。
小腸的結(jié)構(gòu)
這么多的生理功能當然不是一種細胞能夠?qū)崿F(xiàn)的。小腸細胞家族很熱鬧，有負責營養(yǎng)吸收的腸上皮細胞（Enterocytes）、能分泌粘液保護其他成員的杯狀細胞（Goblet cells）、分泌各種胃腸道激素的內(nèi)分泌細胞（Enteroendocrine cells）、能產(chǎn)生抗菌肽的潘氏細胞（Paneth cells）、以及最近才走進我們視野的簇細胞（Tuft cells）等等。
在這次的研究中，研究者一口氣分析了五萬多個細胞，而且在前人研究發(fā)現(xiàn)的已知標志的基礎(chǔ)上，繼續(xù)尋找新的標志物，最終成功確定了各個類型細胞和它們在不同成熟階段的特定表達標志，還成功描述了超級稀有的M細胞！有趣的是，小腸內(nèi)的細胞分布并不是均勻的，不同類型的腸細胞在不同的區(qū)域發(fā)揮著不同的功能。例如，在靠近胃的區(qū)域，表達促進進食的饑餓素（ghrelin）[3]的細胞就更多；相反，靠近大腸區(qū)域的細胞則多是表達能控制食欲的YY肽[4]。
分析不同標志物觀察到的細胞分布
利用這些數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)了兩種以前無法識別的簇細胞亞型。簇細胞是小腸內(nèi)的一類能感受化學信號的細胞[5]，最近有研究認為它們在防御寄生蟲感染中有關(guān)鍵作用[6]。新發(fā)現(xiàn)的兩種簇細胞亞型，其中一種能夠表達生成素（Tslp，能促進免疫細胞成熟）和白細胞共同抗原CD45，另一種則與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)。這可是第一次在造血系統(tǒng)以外的細胞上發(fā)現(xiàn)CD45！
除此以外，研究者還提出了新的小腸內(nèi)分泌細胞分類標準。以往科學家們認為，小腸內(nèi)的一種內(nèi)分泌細胞只能分泌一種激素。但是研究者發(fā)現(xiàn)，實際上這些細胞還是很多才多藝的，一種內(nèi)分泌細胞實際上可以分泌多種激素，難怪以前有些研究對不上呢！他們根據(jù)分泌激素的種類，提出了新的分類法，為以后研究提供了更詳細的理論依據(jù)。
縱軸為新分類細胞，橫軸為所分泌激素
圖注為原分類
拍完了小腸細胞的“證件照”，“生活照”也不能放過，畢竟人體可是動態(tài)的，小腸時刻要面對著外來病原體的威脅。研究者采用了沙門氏菌（Salmonella enterica）和多形螺旋線蟲（Heligmosomoides polygyrus）兩種經(jīng)典模型，分別模擬了小腸細胞對病原菌和寄生蟲的反應。
面對病原體的入侵，小腸細胞可算是用盡了全身力氣抵抗。研究者觀察到了一些保護基因表達的上調(diào)，多種抗菌肽的表達增加，原本不表達抗菌肽的細胞也無師自通地學會了這項技能。在感染過程中，小腸細胞的組成也有變化，包括潘氏細胞在內(nèi)的一些細胞數(shù)量增加、干細胞和未成熟細胞數(shù)減少，這和以前的研究也是相符的[7]。部分細胞還會針對病原體，產(chǎn)生特異性的表達改變，這是從來沒有被觀察到的。
定位！無所遁形！
原本肉眼都看不見的細胞，現(xiàn)在一個一個清楚排列在眼前，我們能夠看清楚它們的任何一個”小動作“，想想都覺得刺激！而且這種模型是動態(tài)的，可以用來測試各種生理、病理和藥理過程，這對研究者來說是多么大的一個好消息?。?/p>
“腸道上皮同時聯(lián)系著免疫系統(tǒng)和腸道菌群，它是細胞反應的關(guān)鍵所在，了解腸道在健康和疾病情況下的生理反應是非常重要的。”本項研究的第一作者，博士后研究生Moshe Biton這樣說道。
掌握了這些數(shù)據(jù)，研究者將會立刻開展更多的研究，包括在克羅恩病、結(jié)腸炎、胃腸癌、食物過敏等多種條件下，腸細胞基因表達和結(jié)構(gòu)功能的變化，這將會讓我們更加了解這些疾病，或許很快就會有應對它們的新方法出現(xiàn)了~
來源：奇點網(wǎng)（微信號：geekheal_com）
