發(fā)布日期：2017-11-09

近年來，各大制藥公司在針對阿爾茲海默病藥物的研發(fā)上可謂是慘不忍睹，許多投入數(shù)十億美元的藥物紛紛宣告失敗。而一年之前，禮來旗下的治療阿爾茲海默病的藥物solanezumab同樣在三期臨床實(shí)驗(yàn)中不幸失敗。據(jù)悉，這一藥物更是耗費(fèi)了禮來近百億美元（1）。

然而，相比于阿爾茲海默病藥物研發(fā)的舉步維艱，科學(xué)家們在對阿爾茲海默病的基礎(chǔ)研究上，可謂是高歌猛進(jìn)，一次次刷新我們的認(rèn)知。這不，前兩個(gè)月奇點(diǎn)糕剛寫了一篇文章，說的是阿爾茲海默病的“元兇”β淀粉樣蛋白原來有可能是大腦內(nèi)的抗菌斗士?，F(xiàn)在，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)，機(jī)體其他組織產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白，同樣可以進(jìn)入大腦，誘發(fā)阿爾茲海默病。

近日，來自重慶第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的王延江教授與來自加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)的宋偉紅教授合作，首次證實(shí)，外周血液中的β淀粉樣蛋白同樣可以穿過血腦屏障，沉積在大腦內(nèi)形成斑塊，導(dǎo)致一系列的阿爾茲海默病癥狀。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《分子精神病》雜志上（2）。

王延江教授

雖然阿爾茲海默病的病因目前尚不清楚，但是β淀粉樣蛋白在大腦實(shí)質(zhì)以及血管壁中的沉積，一直被認(rèn)為是阿爾茲海默病的標(biāo)志（3）。同時(shí)，長期以來，人們也一直認(rèn)為，阿爾茲海默病患者大腦內(nèi)沉積的β淀粉樣蛋白就是大腦內(nèi)的神經(jīng)元自己產(chǎn)生的。

可近年來一系列的研究卻發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白不僅在大腦內(nèi)產(chǎn)生，我們大腦外其他多種組織細(xì)胞也能產(chǎn)生大量的β淀粉樣蛋白（4），例如，血小板、皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌等等。然而，這些外周組織產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白是否能夠突破血腦屏障，沉積在腦內(nèi)促進(jìn)阿爾茲海默病發(fā)展，目前尚不清楚。為了搞清楚這些問題，研究人員開始了本次實(shí)驗(yàn)。

首先，他們需要確定，血液中的β淀粉樣蛋白是否可以進(jìn)入大腦內(nèi)。通過將熒光標(biāo)記的人源β淀粉樣蛋白靜脈注射進(jìn)入老鼠體內(nèi)。研究人員發(fā)現(xiàn)，2小時(shí)后，就在老鼠腦內(nèi)檢測到了β淀粉樣蛋白的存在。這意味著，外周組織中的β淀粉樣蛋白是可以進(jìn)入大腦內(nèi)的。不過在4個(gè)小時(shí)后，這些β淀粉樣蛋白又被清除干凈了。

既然，這些β淀粉樣蛋白在進(jìn)入老鼠大腦沒多久就會(huì)被清除，那么外周組織產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白能否沉積在大腦內(nèi)，誘發(fā)阿爾茲海默病呢？

研究人員認(rèn)為，隨著年齡變大，老鼠的血腦屏障會(huì)逐漸變?nèi)酰虼诉M(jìn)入大腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白可能會(huì)變多。同時(shí)，年齡變大往往也會(huì)伴隨著對β淀粉樣蛋白的清除能力減弱。最終，周圍組織產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白很有可能會(huì)沉積在大腦內(nèi)，誘發(fā)阿爾茲海默?。?）。

為了驗(yàn)證這一想法，研究人員采用一種異種共生（parabiosis）的老鼠模型，將兩只同窩出生的老鼠在10個(gè)月時(shí)進(jìn)行手術(shù)縫合，使二者的血液能夠互換，并正常生活。其中一只老鼠攜帶有人源化的β淀粉樣蛋白基因，可以大量表達(dá)β淀粉樣蛋白。而另一只是正常的野生老鼠。

隨后在對野生小鼠的觀察中研究人員發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)后，兩只老鼠血液中的β淀粉樣蛋白含量是相同的。同時(shí)，通過蛋白質(zhì)印跡分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，人源化的β淀粉樣蛋白在手術(shù)后4個(gè)月就沉積在了野生老鼠的腦組織中。不僅如此，通過使用人源化和鼠源化的β淀粉樣蛋白特異性抗體，研究人員還確定，野生老鼠腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白主要是人源化的β淀粉樣蛋白。

此外，在手術(shù)后12個(gè)月的時(shí)候，研究人員還觀察到，野生老鼠的大腦內(nèi)不僅積累了大量的β淀粉樣蛋白，還出現(xiàn)了一系列的阿爾茲海默病癥狀。包括，τ蛋白的高度磷酸化，神經(jīng)變性，神經(jīng)炎癥等等。更重要的是，研究人員還觀察到了老鼠大腦內(nèi)學(xué)習(xí)與記憶相關(guān)的海馬區(qū)域嚴(yán)重受損以及腦部血管病變。

異種共生小鼠

同樣的，研究人員也證明了，此時(shí)野生小鼠腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白幾乎全部來源于轉(zhuǎn)基因小鼠血液中產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白。所有的這些現(xiàn)象表明，機(jī)體其他部位產(chǎn)生β淀粉樣蛋白同樣可以通過血液突破大腦屏障沉積在腦內(nèi)，誘發(fā)老鼠阿爾茲海默病。

總體而言，本實(shí)驗(yàn)首次證明了，外周組織產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白是可以穿過小鼠血腦屏障，沉積在大腦內(nèi)，誘發(fā)阿爾茲海默病的。由于人體大腦外許多組織同樣會(huì)產(chǎn)生β淀粉樣蛋白，并且隨著年齡的增加，我們的大腦屏障也會(huì)變?nèi)?，大腦清除阿爾茲海默病的能力也會(huì)降低（6）。

這意味著，外周組織產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白，很有可能也會(huì)沉積在大腦內(nèi)，在大腦自身產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白基礎(chǔ)上，加速人類阿爾茲海默病的進(jìn)展。所以，未來我們在治療阿爾茲海默病的時(shí)候，或許需要將外周的β淀粉樣蛋白一并清除。

來源：奇點(diǎn)網(wǎng)（微信號(hào) geekheal_com）