發(fā)布日期：2017-11-09

這一全新的抗癌策略由西北大學(xué)McCormick工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程的Vadim Backman教授帶領(lǐng)團隊完成。他們將對抗癌癥的關(guān)注點從傳統(tǒng)的基因轉(zhuǎn)移至染色質(zhì)上，證實通過控制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，可以抑制癌細(xì)胞中與耐藥性相關(guān)的基因表達，從而增強化療、免疫療法等治療手段的有效性和持久性。

“如果基因是硬件，那么染色質(zhì)就是軟件。” Backman如此認(rèn)為，“諸如癌癥之類的復(fù)雜疾病并不依賴于單個基因的改變，而是取決于成千上個基因之間復(fù)雜的相互作用。通過靶向染色質(zhì)，我們能夠‘宏觀’調(diào)控基因表達。”

在實驗室中展現(xiàn)出對抗癌癥的巨大潛力之后，這種療法現(xiàn)在正處于動物試驗階段。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》期刊。

抗癌新策略的關(guān)鍵——染色質(zhì)

染色質(zhì)（chromatin）是一種由DNA、組蛋白、非組蛋白及少量RNA組成的線性復(fù)合結(jié)構(gòu)，是遺傳物質(zhì)載體在細(xì)胞分裂間期的一種形式。它和染色體在化學(xué)組成上并沒有差異，只是包裝程度不同。

除了存儲遺傳物質(zhì)，染色質(zhì)還負(fù)責(zé)確定哪些基因表達或沉默。在癌變細(xì)胞中，染色質(zhì)會通過表達與抗癌治療相關(guān)的耐藥性基因，從而助力癌癥的擴增。“癌癥能夠克服包括免疫系統(tǒng)、放化療等多重阻攔、攻擊而頑強存活著。” Backman解釋道，“它們善于改變、適應(yīng)、進化，從而應(yīng)付多種危險狀況。”

從DNA到染色質(zhì)、染色體，遺傳物質(zhì)一步步組裝過程（圖片來源：維基百科）

“宏觀抗癌”

Backman的目標(biāo)并不是發(fā)現(xiàn)新藥物或者治療方案。相反，他的團隊致力于阻止癌癥的適應(yīng)性行為，從而增強當(dāng)前已有治療策略的有效性。他們采用了一種“宏觀基因組學(xué)”方法——通過改變?nèi)旧|(zhì)的包裝密度，控制生物系統(tǒng)的整個行為。

這項研究利用了Backman實驗室去年開發(fā)的成像技術(shù)——分波光譜（Partial Wave Spectroscopic，PWS）顯微鏡。借助PWS，研究人員可以觀察到活細(xì)胞中的染色質(zhì)。更重要的是，研究人員能夠利用PWS以前所未有的20-200納米的范圍觀察染色質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)（細(xì)胞癌變過程中染色質(zhì)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵之處）。

結(jié)果顯示，癌細(xì)胞中染色質(zhì)的包裝密度可以預(yù)測基因表達的變化——即便是在化療的情況下，染色質(zhì)包裝密度越雜亂無序，癌細(xì)胞存活下去的概率就越大。但是，包裹密度越保守有序，細(xì)胞死于癌癥治療的可能性越大。

“這項工作有助于確定細(xì)胞核內(nèi)的物理環(huán)境如何同時影響許多基因的表達模式。” 文章一作、Backman實驗室的研究生Luay Almassalha表示，“這就像，城市環(huán)境如何影響成千上萬人的行為。我們證實，染色質(zhì)的生化變化控制著基因組的集體行為。”

Vadim Backman教授（圖片來源：Northwestern University）

如何改變?nèi)旧|(zhì)？

Backman團隊發(fā)現(xiàn)，可以通過改變細(xì)胞核內(nèi)的電解質(zhì)控制染色質(zhì)。為此，研究團隊篩選了多種現(xiàn)有的藥物，希望能夠找到可改變細(xì)胞核物理環(huán)境的化合物，從而調(diào)控染色質(zhì)的空間排列。

最終，他們找到兩種已獲批上市的免疫學(xué)制劑——Celecoxib（塞來昔布，治療關(guān)節(jié)炎）、Digoxin（地高辛，治療心臟?。┚邆漕A(yù)期的屬性。他們將這些藥物聯(lián)合使用，用于對抗7種不同類型的癌細(xì)胞。

Backman將這一思路稱為“染色質(zhì)防護療法”（Chromatin Protection Therapeutics，CPT）。通過PWS監(jiān)測癌細(xì)胞，研究團隊看到了“神奇的改變”——在兩三天內(nèi)，幾乎所有癌細(xì)胞都死亡了。CPT化合物不會殺死細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)重構(gòu)染色質(zhì)——癌細(xì)胞得以進化的致命弱點。

除了癌癥，還可以治療其他疾病

盡管這一治療思路很有希望，但是在它真正造福癌癥患者之前，仍然需要投入很多研究。“我們并不知道人體內(nèi)部的環(huán)境會如何影響癌癥的行為，或者會產(chǎn)生哪些不可預(yù)見的副作用。” Backman解釋道。

研究團隊認(rèn)為，這一策略能夠應(yīng)用于其他復(fù)雜疾病，例如阿爾茲海默癥、動脈粥樣硬化等。他們相信可以通過控制染色質(zhì)產(chǎn)生相反的效果——延長干細(xì)胞的壽命或者將正常體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，從而修復(fù)大腦、脊髓損傷。雖然這一設(shè)想并沒有實驗數(shù)據(jù)，但是，已有的研究結(jié)果讓大家看到潛力。

參考資料：

For the first time, researchers control cells' chromatin to prevent cancer from adapting to treatment

來源：生物探索