發(fā)布日期：2017-10-10

基因編輯被譽為21世紀最偉大的生物醫(yī)學突破技術之一，人們對該技術未來在癌癥、遺傳病領域的突破性成果給予了厚望。上周，《科學》雜志刊文評述了中國在基因編輯療法中的最新進展，下面讓我們一同來了解國際同行如何看待中國科學家在基因編輯臨床應用領域取得的前沿成果。

CRISPR是目前使用最為廣泛的基因編輯工具，雖然這一技術誕生于西方國家，但在應用研究過程中，中國已經(jīng)占得先機。在2015年，我國科學家“首次使用CRISPR對人類胚胎基因組進行編輯”的一項研究曾引發(fā)了全球的爭論。如今，在中國，科學家們又開創(chuàng)了另一個世界先例。最近，我國研究團隊表明，一種新的CRISPR變體可以在早期胚胎中對DNA進行化學修飾而非切割DNA，從而“矯正”引發(fā)血液疾病的致病突變。在應用CRISPR的10個臨床試驗中，有9個是在中國，相關的研究可以在clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫中查找。

據(jù)悉，三個不同的研究組向《科學》雜志證實，他們正在用CRISPR來修飾癌癥患者自身的免疫細胞并進行注射。一些正在進行胃癌、肺癌和食道癌試驗的科學家們強調，將CRISPR應用于臨床治療這些疾病還有多年之遙。盡管如此，來自加利福尼亞大學洛杉磯分校的Donald Kohn表示：“如果能夠真正取得較好的成果，他們無疑將在這一應用領域處于領先地位。”

一些研究小組通過CRISPR技術進行編輯并釋放患者的T細胞，從而對腫瘤進行靶向攻擊。還有一些團隊在利用CRISPR進行PD-1的基因的敲除。我們知道，癌癥可以觸發(fā)PD-1活性，通過抑制免疫反應來保護自己。為了阻止這種防御，研究人員從患者身上提取T細胞，使用CRISPR來敲除PD-1基因，并重新注射被編輯的細胞來抵抗癌癥。由于“破壞”一個基因要比添加或替換一個基因更為容易，所以該策略被認為是在臨床中基于CRISPR技術進行試驗的理想首選。此外，以藥物或其他基因治療技術靶向PD-1已經(jīng)在臨床試驗中顯示出了一定的療效?？傮w而言，在自體T細胞中敲除PD-1應該是相對安全的。

表：來自中國的9項試驗（來源：Science）

目前，來自中國人民解放軍總醫(yī)院的韓為東教授研究團隊正在招募患者進行相關試驗。他們將使用CRISPR敲除編碼T細胞受體蛋白的兩個基因，同時添加一個能使細胞識別和攻擊白血病細胞的工程受體。由于對患者自身的T細胞進行收集和培養(yǎng)較為困難，韓教授團隊正在基于供體細胞進行基因編輯，以備將來使用。

來自我國軍事醫(yī)學科學院的科學家們計劃將CRISPR應用于另一種情況：HIV感染。他們的目標是破壞一種能夠促使HIV病毒感染的T細胞表面蛋白基因。具體而言，研究人員將在體外對一名捐贈者的T細胞前體細胞進行編輯，然后再重新注入體內，以期建立一個抗HIV的T細胞群。

此外，來自廣州中山大學的研究人員正在開發(fā)一種含有基因編輯蛋白的凝膠，該凝膠將被應用于癌前人乳頭狀瘤病毒感染患者的宮頸內。該團隊希望通過基因編輯蛋白的功能，對被感染病毒的細胞進行編輯，進而敲除兩個促進腫瘤生長的關鍵基因。這或將成為基于CRISPR技術進行的首次人體試驗。

圖：劉寶瑞教授（來源：Science）

來自南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科的劉寶瑞團隊正專注于胃癌和鼻咽癌的研究，這兩類癌癥給中國帶來了巨大的負擔。CRISPR治療可以為經(jīng)過標準治療后而沒有其他選擇的患者提供新的治療機遇。今年4月以來，他的小組基于該技術治療了兩名胃癌患者，初步結果看來還有很有希望的。杭州市腫瘤醫(yī)院腫瘤科專家吳式琇團隊則集中研究晚期食管癌。到目前為止，他的團隊已經(jīng)治療了13例患者。

在出生前編輯遺傳性疾病相關基因，進而避免遺傳性疾病的發(fā)生也是基因編輯技術的應用領域之一。最近，來自中山大學的遺傳學家黃俊久團隊在 《Protein  &  Cell》上發(fā)表的一項工作，采用了一種稱為base editor (BE) 的系統(tǒng)在人類胚胎中編輯導致地中海貧血的單個堿基遺傳突變。結果表明，在試驗的胚胎中，編輯效率超過了20%。來自圣喬治醫(yī)學院癌癥遺傳學家Shirley Hodgson表示，“這是分子編輯領域的又一個突破，但仍然需要做更多的研究來完善這一方法。”

中國研究者在推動CRISPR治療試驗過程中，必須解決本國的道德倫理問題和安全審查。相比之下，在美國開展類似的試驗，通常需要接受美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）重組DNA咨詢委員會、美國食品藥品監(jiān)督管理局和家庭機構的審查。“沒有廣泛的動物實驗可能會很難得到認可。”來自杜克大學醫(yī)學中心的Bryan Cullen說，他們正在利用CRISPR進行小鼠的試驗研究。

到目前為止，美國只有一項試驗得到了NIH的許可。該試驗是來自賓夕法尼亞大學的一個研究小組，他們將基于CRISPR技術應用于患者T細胞中，在“破壞”PD-1基因的同時，加入了NY-ESO-1（該基因常現(xiàn)于腫瘤）受體基因。該研究于2016年6月得到了NIH重組DNA咨詢委員的綠燈，正在等待進一步審查。

在美國，有很多機構正逐步推進CRISPR的相關試驗。但對于這樣一個快速發(fā)展的前沿領域，中國很可能會占據(jù)先機，領先一步！

來源：測序中國（微信號 seq114）