發(fā)布日期：2017-09-30

作為細胞內(nèi)信號傳導途徑“下游區(qū)”的一種信號傳導蛋白，KRAS基因就像體內(nèi)一個“開關(guān)”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要調(diào)控作用。

幾十年來，雖然嘗試了各種靶向KRAS突變蛋白的治療手段，但還沒有靶向KRAS基因的。9月27日發(fā)表在《癌癥研究》上的一篇文章揭示，這次，科學家們?nèi)〉昧酥卮笸黄啤?/p>

使用CRISPR，突變KRAS腫瘤減少約50%

為了靶向KRAS基因，科學家不得不“滅了”其他基因的活性。在這項研究中，來自加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，系統(tǒng)地失活了人類結(jié)腸癌細胞基因組內(nèi)的所有基因。

隨后，科學家將含正常KRAS突變基因和滅活所有基因的人類結(jié)腸癌細胞移植到小鼠體內(nèi)，測試腫瘤生長情況。在經(jīng)過大規(guī)模排查后發(fā)現(xiàn)，負責編碼代謝酶的NADK和KHK基因的組合效力。當科學家失活這兩種基因時，正常KRAS腫瘤不受影響，但突變KRAS腫瘤的生長下降近50%。

“值得注意的是，我們沒有在培養(yǎng)皿里看到預期的抑癌效果，NADK和KHK基因失活造成的腫瘤抑制效果僅發(fā)生在哺乳動物模型身上，后者是一個非常接近現(xiàn)實腫瘤生存微環(huán)境的系統(tǒng)。”通訊作者、加州大學圣地亞哥醫(yī)學院穆爾斯癌癥中心Tariq Rana教授說。

效果與化療一致

據(jù)悉，Tariq Rana教授團隊所采用的策略名叫“合成致死（synthetic lethality）”，目的是只干預或殺死攜帶突變的細胞。

此前，研究團隊曾利用microRNAs文庫系統(tǒng)地阻止蛋白質(zhì)生產(chǎn)，尋找能合成致死KRAS突變的抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)采用CRISPR-Cas9進行一個基因一個基因編輯的方法，與使用市面上已有的小分子抑制劑（化療）的結(jié)果一致，讓小鼠體內(nèi)的KRAS突變腫瘤顯著減少。

意外發(fā)現(xiàn)：找到新的腫瘤抑制因子

除此之外，Rana團隊還發(fā)現(xiàn)了一些新基因：滅活它們，反而能增加KRAS突變腫瘤生長，但不會影響KRAS正常的腫瘤。這類基因是傳說中的“腫瘤抑制因子”，它們的存在能抑制癌細胞生長。

其中一個新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子被鑒定為INO80C編碼基因。INO80C是一個大型多亞基蛋白，具有穩(wěn)定基因組的功能。

Rana課題組正在繼續(xù)挖掘他們所獲得的一大批新數(shù)據(jù)，了解和破譯KRAS突變癌癥發(fā)展，終極目標是將研究成果轉(zhuǎn)化為有效阻止腫瘤的治療手段。同時他也提到了這一研究的局限性，即他猜測實驗室中生長的腫瘤細胞的代謝依賴性可能與活體系統(tǒng)中生長的細胞存在不同。

來源：生物探索