發(fā)布日期：2017-09-29

近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所姚永剛課題組的研究論文A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 發(fā)表在Alzheimer's & Dementia 雜志上。該研究利用整合分析的方法，總結(jié)了阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）的腦組織基因表達譜及其遺傳易感基因名錄，并搭建了AlzData （www.alzdata.org） 數(shù)據(jù)庫，以促進AD研究領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)的共享和利用。

AD（俗稱老年癡呆）是發(fā)生在老年前期與老年期的一種常見的神經(jīng)退行性腦病，主要表現(xiàn)為認知和記憶功能逐漸喪失。其發(fā)病率隨著年齡增長而顯著增加。隨著世界老齡化進程的加劇，全世界的AD患者數(shù)量急劇增長。在我國，AD導(dǎo)致的社會經(jīng)濟負擔日益沉重。除年齡外，AD發(fā)病同時受遺傳、環(huán)境和生活方式等影響，其中遺傳因素是AD最重要的風險因子之一。前人通過連鎖分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)家族型AD的風險基因APP、PSEN1和PSEN2，而近期的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies, GWASs）則發(fā)現(xiàn)，約20個晚發(fā)散發(fā)型AD的遺傳易感基因。AD的遺傳研究近年來取得了巨大進展，但遺傳風險如何影響AD的發(fā)生發(fā)展，目前尚不完全清楚。

基因表達是一種介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之間重要的中間表型。現(xiàn)有GWAS發(fā)現(xiàn)的疾病風險位點約80%都位于基因組非編碼區(qū)，這些位點很可能是通過調(diào)控基因表達，影響機體正常的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，進而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，對AD表達譜的研究，能夠增加我們對于AD遺傳變異與AD發(fā)生之間關(guān)聯(lián)的理解，并有望發(fā)現(xiàn)新的生物學(xué)標記和潛在的治療分子靶標?，F(xiàn)有的AD表達譜分析，由于采用的數(shù)據(jù)收集分析平臺差異、樣本數(shù)大小不同等問題，得到的結(jié)果不盡相同。

圖1.YAP1表達水平的變化影響整個AD基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

圖2.AlzData數(shù)據(jù)庫主頁

在姚永剛指導(dǎo)下，昆明動物所博士研究生徐敏和博士張登峰等對報道的AD腦組織表達譜數(shù)據(jù)進行了全面系統(tǒng)的整合分析，以探究AD發(fā)展過程中基因表達譜及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的改變，尋找AD發(fā)生過程中起關(guān)鍵節(jié)點作用的上游調(diào)控因子。研究人員收集了目前為止最大的AD相關(guān)腦區(qū)表達數(shù)據(jù)集并進行整合分析，獲得了穩(wěn)健的AD差異表達基因集，構(gòu)建了精細的AD調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。利用涵蓋多個AD相關(guān)組學(xué)數(shù)據(jù)，如GWAS數(shù)據(jù)、大腦eQTL數(shù)據(jù)、蛋白-蛋白相互作用預(yù)測數(shù)據(jù)以及AD小鼠模型數(shù)據(jù)等，研究人員進一步開展了趨同功能基因組（convergent functional genomics, CFG）分析，篩選得到在AD調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的核心基因，以及在疾病發(fā)生早期起關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點作用的上游調(diào)控因子，如發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路重要的轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP1。

進一步功能實驗表明，上游調(diào)控因子YAP1表達水平的變化，能夠擾亂整個表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而促進AD的發(fā)生發(fā)展。該研究提示，在AD發(fā)病初期對上游調(diào)控因子進行干預(yù)，可能會是減緩或逆轉(zhuǎn)AD發(fā)展的一種手段。同時，研究人員搭建了AD表達數(shù)據(jù)庫AlzData，將整合分析的結(jié)果全部展示，便于查詢，以促進AD領(lǐng)域的數(shù)據(jù)共享與利用。

來源：昆明動物研究所