發(fā)布日期：2017-08-25

新聞事件

今天這一期的《自然》雜志發(fā)表一篇題為“check your chemistry”的文章，反映現(xiàn)在藥物研究中使用的化學(xué)工具質(zhì)量參次不齊。從純度不夠到結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤，列舉多個(gè)例子，包括前幾年輝瑞bosutinib那個(gè)烏龍。最近的例子包括SCR7化學(xué)結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤，鋅離子、甲基吡咯酮等常見雜質(zhì)對(duì)assay的干擾等。Scripps的Kim Janda說(shuō)“if you don’t pay attention to the chemistry, the chemistry will bit you in the ass”。

藥源解析

化學(xué)工具是藥物研究不可缺少的工具，但是很多實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有條件自己合成工具化合物，所以只能依賴從商家購(gòu)買。但現(xiàn)在的商家水平參差不齊，除了個(gè)別時(shí)候結(jié)構(gòu)徹底弄錯(cuò)，樣品純度不夠是常見現(xiàn)象。尤其是一些靠低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)的商家，質(zhì)量難以保證，正如文章所說(shuō)“cheap can be very expensive”。即使商家賣的化合物沒(méi)問(wèn)題，有些化合物不穩(wěn)定儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)了也會(huì)降解或發(fā)生其它反應(yīng)。

所以無(wú)論哪來(lái)的工具化合物都應(yīng)該先確定結(jié)構(gòu)正確、純度足夠?，F(xiàn)在LCMS和NMR都可以以較大通量鑒定樣品結(jié)構(gòu)和純度，成本也很低。對(duì)于手性化合物要用手性色譜柱、旋光、VCD、X-ray等技術(shù)鑒定絕對(duì)構(gòu)型和手性純度。制藥公司在HTS后對(duì)大量苗頭化合物都要進(jìn)行純度和結(jié)構(gòu)鑒定，這是hit-to-lead的工作之一。但學(xué)校里這方面的資源稍差，有些生物學(xué)家可能也過(guò)分相信化學(xué)的可靠性。

化學(xué)生物學(xué)是使用化學(xué)工具研究生物體系，如果結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤或雜質(zhì)干擾目標(biāo)蛋白的活性，那么顯然結(jié)果不會(huì)可靠。著名的反應(yīng)停就是一個(gè)消旋混合物，其中R構(gòu)型有安定療效、而S構(gòu)型則有致畸副作用。當(dāng)然雜質(zhì)也有立功的時(shí)候，例如抗過(guò)敏藥物色甘酸鈉就是合成目標(biāo)化合物中的一個(gè)雜質(zhì)。純化之后療效消失了，后來(lái)回去分析那批有療效的樣品才發(fā)現(xiàn)里面含有少量色甘酸鈉。

純度和結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤相對(duì)容易發(fā)現(xiàn)，也容易改正。化學(xué)工具更大的問(wèn)題是化合物本身性質(zhì)未知太多、或根本就不是合格的工具化合物。一個(gè)理想的工具化合物應(yīng)該與目標(biāo)蛋白高強(qiáng)度結(jié)合而與其它蛋白無(wú)相互作用，但實(shí)踐中這很難做到。一是這樣高選擇性本身就很困難，比如現(xiàn)在的激酶工具化合物基本100%不合格。二是全面測(cè)量選擇性十分昂貴，要100%準(zhǔn)確得幾萬(wàn)個(gè)蛋白一一排除，實(shí)際工作中只能選取代表性蛋白。當(dāng)然工具化合物還要有足夠穩(wěn)定性、水溶解度等其它性質(zhì)。如果作為in vivo 工具化合物那么還要PK較好，這通常需要大量?jī)?yōu)化工作。所以雖然純度和結(jié)構(gòu)也是問(wèn)題，但還算不上主要問(wèn)題。

來(lái)源：美中藥源（微信號(hào)：meizhongyaoyuan）