發(fā)布日期：2017-08-07

科學(xué)家們首次利用基因編輯技術(shù)修正了人類早期胚胎中的致病突變。研究人員使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)在胚胎發(fā)育的最早階段對導(dǎo)致肥厚型心肌病的基因突變進(jìn)行了安全修復(fù)，使得遺傳缺陷不會(huì)傳給子孫后代。

該重量級研究成果發(fā)表于《自然》雜志，研究由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)、韓國基礎(chǔ)科學(xué)研究院、美國Salk生物學(xué)研究所和深圳國家基因庫合成與編輯平臺合作完成。

Salk生物學(xué)研究所教授兼本文的研究作者Juan Carlos Izpisua Belmonte說：“得益于干細(xì)胞技術(shù)和基因編輯技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們終于開始修復(fù)影響數(shù)百萬人的致病基因突變?；蚓庉嫾夹g(shù)仍處于起步階段，即使這一初步的研究成果被認(rèn)為是安全有效的。”

肥厚型心肌?。℉ypertrophic cardiomyopathy，HCM），是以心室肌肥厚為突出特征的原發(fā)性心肌病，患病率約為 1／500，是一種全球性疾病，也是青壯年運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因之一。大多數(shù)的肥厚型心肌病均由基因突變導(dǎo)致，MYBPC3基因突變是最為常見的遺傳突變。具有MYBPC3基因突變的人有50％的概率將其傳給后代，所以利用基因編輯技術(shù)在胚胎中修復(fù)MYBPC3致病突變，為從根本上治愈該種家族性遺傳疾病帶來了希望。

研究人員由HCM男性捐贈(zèng)的皮膚活檢中誘導(dǎo)產(chǎn)生多能干細(xì)胞，并針對該干細(xì)胞開發(fā)了基于CRISPR-Cas9的基因編輯策略，該策略將專門針對MYBPC3基因突變進(jìn)行修復(fù)。通過Cas9酶切割靶向突變的MYBPC3基因，通過使用合成的DNA序列或MYBPC3基因的非突變拷貝作為模板，使供體細(xì)胞自身的DNA修復(fù)機(jī)制在下一輪細(xì)胞分裂過程中修復(fù)MYBPC3突變。

在該研究中，研究人員使用正常人的卵子和攜帶MYBPC3雜合致病突變的精子體外受精產(chǎn)生受精卵，將 CRISPR-Cas9系統(tǒng)組件注射到早期胚胎中。然后，他們在單細(xì)胞水平上分析早期胚胎中的所有細(xì)胞的修復(fù)情況，以了解CRISPR-Cas9系統(tǒng)如何有效地修復(fù)致病突變。

科學(xué)家們驚訝于這種方法的安全性和有效性。結(jié)果證實(shí)不僅高比例的致病突變得到修復(fù)，而且基因修復(fù)過程并沒有引起任何可檢測的脫靶突變和基因組不穩(wěn)定性，脫靶突變和基因組不穩(wěn)定性是基因編輯技術(shù)的主要問題。此外，研究人員將開發(fā)一個(gè)更加強(qiáng)大的編輯策略，以確保其在所有細(xì)胞中一致地進(jìn)行突變修復(fù)。

“盡管在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的患者細(xì)胞的修復(fù)率很低，但是CRISPR-Cas9技術(shù)在糾正胚胎細(xì)胞中MYBPC3基因突變功能似乎非常強(qiáng)大。”研究人員Jun Wu說，Jun Wu也是該論文的共同作者。研究小組發(fā)現(xiàn)，令人驚訝的是，胚胎優(yōu)先使用內(nèi)源性野生型基因拷貝作為修復(fù)模板進(jìn)行編輯修復(fù)，能夠達(dá)到極高的修復(fù)效率。該研究小組正是利用了早期胚胎特有的DNA修復(fù)機(jī)制，成功地修復(fù)了致病基因突變。

“我們的研究結(jié)果揭示了早期胚胎編輯在單基因遺傳病安全防治方面的重大潛力，對基因編輯技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用將起到重要的推動(dòng)作用。”研究人員Izpisua Belmonte補(bǔ)充道。

來源：新浪醫(yī)藥新聞